Chociaż jeszcze przed końcem XIX wieku podejrzewano, że kwasy nukleinowe zawierały molekuły fosforanu, zasady purynowe i pirymidynowe, to dopiero w 1909 roku pewien biochemik, Phoebus A. Levane (...) odkrył cząstki cukru w kwasie nukleinowym drożdży – D-rybozę. Dwadzieścia lat później odkrył inny cukier, 2-deoksy-D-rybozę w kwasie nukleinowym grasicy.
(...) uważał [on], że kwasy nukleinowe są bardzo dużymi kompleksami makromolekularnymi składającymi się z elementów, które nazwał nukleotydami (jednostkami składającymi się z fosforanu, cukru i zasad purynowych oraz piramidynowych). Pomimo tak znaczącego wkładu w wiedzę na temat kwasów nukleinowych nadal sądził, że substancją przenoszącą cechy dziedziczne są białka w nukleusie. Nie mógł też zrozumieć, że taka prosta makromolekuła, składająca się z cukru, fosforanu, kilku zasad purynowych oraz pirymidynowych, a także molekuł wody, może wysyłać miliardy makro- i mikrodziedzicznych instrukcji, które przekazywały ludzkie chromosomy.
Dzięki epokowym odkryciom Louisa Pasteura i innych, zarówno Miescher, jak i Levene doskonale wiedzieli, że właściwości molekuły zależą nie tylko od jej budowy atomowej, ale także od fizykochemicznych relacji między tymi atomami.
Nie byli jednak świadomi, podobnie jak pozostali współcześni im naukowcy, że właściwości makromolekuły także zależą nie tylko od molekularnych komponentów, ale również od wzajemnych relacji między tymi komponentami. Potrzeba było nowych odkryć i geniuszu innych ludzi, zanim chemicy i biolodzy pracujący już w kolejnym stuleciu zrozumieli, że tak jak 26 liter alfabetu angielskiego pozwala utworzyć ogromną liczbę wyrazów, tak samo wystarczy stosunkowo niewiele różnych molekuł makromolekuły DNA, by stworzyć niemal nieskończoną liczbę możliwych kombinacji, dzięki czemu ta na pozór prosta makromolekuła mogła przenosić miliardy informacji dziedzicznych.
(...)
W 1927 roku Fred Griffith, lekarz brytyjski, zaobserwował coś niezwykle dziwnego. Po wstrzyknięciu myszy podskórnie kultury żywych, lecz niegroźnych pneumokoków – a także nieaktywnego gatunku śmiertelnego szczepu pneumokoków – mysz zdechła następnego dnia, a jej śmierć spowodowały młode komórki namnożone z niegroźnych wcześniej pneumokoków. Niegroźne pneumokoki zmieniły się w ten sam śmiertelnie niebezpieczny szczep, który przed zrobieniem zastrzyku został uśmiercony. Jeszcze bardziej tajemnicze było to, że te niegdyś niegroźne, a teraz śmiertelne bakterie, dzieląc się dalej, przekazywały tę śmiertelną cechę – już zawsze?
To był cios w naukowy zdrowy rozsądek: jak to możliwe, że nieżywe organizmy mogą dać początek żywym organizmom, przekazując im swoje właściwości? Ani przez ułamek sekundy Griffith i współcześni mu koledzy (którzy potwierdzili jego odkrycie) nie podejrzewali, że za transformację nieszkodliwych pneumokoków w śmiercionośne bakterie odpowiada substancja, którą 40 lat wcześniej Miescher ekstrahował z ropy człowieka.
Griffith prawdopodobnie nigdy nie słyszał o Mieschersie, a niewykluczone, że także i o DNA. Doszedł więc do wniosku, że zabita kultura toksycznych pneumokoków zapewniła żywym awirulentnym braciom nazwany przez niego z łaciny pabulum (pokarm), którego pochłonięcie w jakiś sposób spowodowało, że niegroźne pneumokoki dały początek wirulentnemu potomstwu. Był tak przekonany o słuszności swojej teorii, że całkowicie zignorował fakt, iż zjadliwe potomstwo awirulentnego gatunku kontynuowało przekazywanie wirulentności na kolejne pokolenia, pomimo całkowitego już braku odpowiedniego pabulum.
Pomimo tego błędnego wniosku na temat mechanizmu odpowiedzialnego za transformację jednego rodzaju bakterii w drugi odkrycie Griffitha miało kolosalne znaczenie. Oczywiście genetyków ono nie zainteresowało, gdyż byli oni pochłonięci bez reszty badaniami swojego ulubionego obiektu – muszki owocowej. Jednakże w 1931 roku epokowe odkrycie Griffitha przykuło uwagę pewnego niezwykle nieśmiałego, niskiego i łysiejącego już starego kawalera, Oswalda Theodore’a Avery’ego – lekarza pochodzenia kanadyjskiego, który zajął się wyłącznie pracą naukową i pracował na rzecz Instytutu Rockefellera.
Avery jeszcze w młodości odkrył wraz z kolegą-biochemikiem Michaelem Heidelbergerem, chemiczną naturę otoczek właściwych dla czterech typów pneumokoków, które nie tylko były odpowiedzialne za ich toksyczność, ale też za ich typ serologiczny. Obaj naukowcy odkryli również, że otoczki poszczególnych typów pneumokoków składały się z różnych, właściwych dla nich polisacharydów.
Cztery rzeczone polisacharydy, chociaż złożone z podobnych, prostych molekuł cukrów, znacznie różniły się od siebie pod względem właściwości biologicznych. Prawdopodobnie to właśnie te odkrycia uczuliły Avery’ego na fakt, iż biologiczne właściwości każdej makromolekuły mogą zależeć od wzajemnych relacji między molekułami składowymi. To ważne, gdyż ta idea nie przedarła się do świadomości nawet najwybitniejszych biochemików aż do drugiej połowy XX wieku. Gdyby Miescher lub jego bezpośredni sukcesorzy byli świadomi wpływu wzajemnych relacji molekuł na biologiczne właściwości całej makromolekuły, to funkcja DNA jako nośnika informacji dziedzicznych zapewne zostałaby odkryta wcześniej o jakieś pół wieku. A ten niezwykle istotny fakt mógł nie być jednak do końca oczywisty nawet dla samego Avery’ego, kiedy w 1930 roku postanowił poprosić swoich asystentów o potwierdzenie odkrycia Griffitha.
Podwładni Avery’ego nie potrzebowali na to dużo czasu. J. Lionel Alloway jako pierwszy poinformował, że udało mu się zmienić niewirulentne pneumokoki w wirulentne poprzez dodanie wyciągu z martwych zjadliwych bakterii do kolonii bakterii niewykazujących tej cechy i hodowanej w probówce. Avery bardzo się tym zainteresował i z entuzjazmem zabrał się do badania natury substancji, która była zdolna zmieniać jeden rodzaj bakterii w drugi. Jego determinacji nie stanęło na przeszkodzie nawet duże nadciśnienie, które na cztery lata niemalże uczyniło go niezdolnym do pracy. Gdy w 1941 roku Griffith zginął od wybuchu niemieckiej bomby, Avery zdobył jego zdjęcie i postawił je na swoim biurku w Instytucie Rockefellera. Stało tam do momentu przejścia uczonego na emeryturę.
Avery nie pracował jednak sam. W 1935 roku dołączył do niego Colin MacLeod, także lekarz pochodzenia kanadyjskiego, a w 1941 Maclyn McCarty, świeżo upieczony absolwent Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. Obaj lekarze mieli ogromny wkład w trzynastoletnie poszukiwania substancji chemicznej, którą nazwali czynnikiem transformującym.
Już na początkowym etapie badań ekstraktów czynnika transformującego znaleźli w nim umiarkowane ilości DNA. Chociaż obecne były ślady także innych substancji chemicznych, włącznie z pewną ilością białka, to jednak geniusz trójki: Avery–MacLeod–McCarty – lub jednego z nich – sprawił, iż obiektem ich intensywnych badań stała się część DNA. Nigdy się chyba nie dowiemy, który lub którzy z nich wpadli na ten genialny pomysł. Możemy być pewni tylko tego, że Avery, jako lider zespołu, jeśli nie podjął tej decyzji, to przynajmniej musiał ją zatwierdzić.
Przez kolejne lata ci trzej lekarze stosowali wszystkie dostępne im narzędzia immunologiczne, chemiczne, biologiczne i fizykochemiczne, by wyizolować DNA – i tylko DNA – z ekstraktów. Szybko się przekonali, że każde badane przez nich DNA z ekstraktu zawiera czynnik transformujący. Trudność polegała na pozbyciu się z DNA wszystkich śladów białek, z którymi kwas deoksyrybonukleinowy jest połączony jako element nukleoproteiny pneumokoków. Avery zdawał sobie sprawę z siły rozpowszechnionego poglądu, iż owym czynnikiem transformującym jest najpewniej skomplikowane białko. Doskonale pamiętał przecież, jak wiele trudności sprawiło mu przekonanie swoich kolegów do przyjęcia faktu, iż toksyna w otoczce pneumokoków to w rzeczywistości złożony cukier, a nie białko.
Zapewne najbardziej spektakularną demonstracją funkcji transformacyjnych DNA była utrata tejże funkcji po dodaniu enzymu niszczącego kwas deoksyrybonukleinowy. Kilka lat później, przede wszystkim dzięki wysiłkom McCarty’ego, zespół mógł ogłosić w końcu sukces: udało mu się wyizolować i oczyścić enzym niszczący DNA.
Dziesiątego grudnia 1943 roku, pod wpływem usilnych namów ze strony swoich współpracowników, Avery ogłosił podczas wykładu dla wszystkich pracowników naukowych Instytutu Rockefellera, iż czyste DNA uzyskane z nieżywych pneumokoków z otoczką typu III zdolne było dokonać transformacji kultury pneumokoków typu II (bez otoczki) w typ III.